新型GPR119和TGR5激动剂的发现及其对糖尿病作用的研究

同济大学博士学位论文摘要的新型骨架结构的研究将为代谢性疾病治疗药物开发提供重要的依据。本论文第二部分内容围绕G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)进行研究。TGR5是Gs蛋白偶联受体，表达在人和啮齿类动物的许多组织中。尤其在胃肠道的TGR5,被人们广泛研究并发现它的许多特殊功能。在调节能量平衡方面，TGR5的作用路径为胆汁酸-TGR5-环磷酸腺苷-2型碘甲状腺原氨酸二碘酶信号通路，它能定向促进代谢调控，同时能增加肠道GLP-1的分泌，从而调节能量代谢和糖代谢。TGR5激动剂可在降血糖的同时改善肥胖症状，因此TGR5是一个潜在的抗糖尿病药物靶点。我们通过对白桦脂酸进行结构优化，获得了一系列对TGR5具有激动活性的3--羟基和3-α-酰氧基白桦脂酸衍生物。与3-阝-羟基差向异构体相比，3--羟基三萜类化合物明显增强TG5的效能。3--羟基酯化后的3--白桦脂酸衍生物提高TG5的激动活性，3位酯化白桦脂酸衍生物的两种异构体之间的活性差异进一步扩大。体外实验结果显示，3--酰氧基白桦脂酸刺激NCI-H716肠道细胞的GLP-1分泌，其体内动物实验和药代动力学有待进一步研究。本研究建立的TGR5激动剂高通量筛选模型以及获得的一系列活性良好的3--酰氧基白桦脂酸衍生物，为TGR5生理机制研究以及抗糖尿病药物研发打下良好的基础。关键词：GPR119,TGR5,G蛋白偶联受体，激动剂，高通量筛选模型，葡萄糖依赖胰岛素释放，GLP-1分泌，构效关系，cAMP,Hoodia gordonii,GordonosideF,Gordonoside1,白桦脂酸，2型糖尿病，肥胖，代谢性疾病。